Radicaux aminiums pour la découverte de nouveaux endoperoxydes antiparasitaires – ARDIROX (2023-2026)
Le projet ARDIROX vise à découvrir de nouvelles molécules actives contre les leishmanioses et/ou le paludisme. Les endoperoxydes sont une piste émergente mais sous-explorée contre les leishmanioses, affections négligées d’importance humaine et vétérinaire. Il est cependant d’ores et déjà bien établi qu’ils présentent une efficacité remarquable et encore inégalée dans le cas du paludisme, pour lequel les traitements actuels sont menacés en raison de phénomènes de résistance.
En s’appuyant sur l’expertise des partenaires chimistes (laboratoire LSO, UMR 7652 CNRS/École Polytechnique et UMR PASTEUR-8640, CNRS/ENS Paris), ARDIROX relèvera le défi de l’exploration d’une voie de synthèse totalement originale d’endoperoxydes inédits, en exploitant la chimie des radicaux aminiums. Les molécules cibles seront ainsi préparées de manière contrôlée, respectueuse de l’environnement et sans faire usage de catalyseurs coûteux ou toxiques. Deux types de précurseurs simples, qui pourront revêtir des structures moléculaires très variées, seront étudiés. L’électrochimie jouera un rôle-clé dans ces recherches, en accord avec cette perspective de développement durable : la voltamétrie cyclique apportera des informations précieuses sur les propriétés rédox des substrats et la réactivité des intermédiaires réactionnels. En outre, les endoperoxydes seront préparés par électrosynthèse. Une valeur ajoutée supplémentaire consistera à combiner au sein de certaines molécules un endoperoxyde avec un pharmacophore présentant déjà une activité avérée contre ces parasites, afin d’obtenir deux angles d’attaque via des mécanismes d’action différents, pouvant conduire à un effet synergique et/ou à une limitation de l’apparition de chimiorésistance.
Grâce à une coopération très étroite entre chimistes et biologistes (UMR 8076 CNRS/BioCIS Paris-Saclay et UMR 7245 CNRS/Muséum National d’Histoire Naturelle de Paris), une boucle de rétroaction sera mise en place pour guider l’amélioration des molécules d’intérêt les plus prometteuses, en fonction de leur effet mesuré sur les parasites. Les évaluations seront menées de manière approfondie sur Leishmania donovani, responsable de la leishmaniose viscérale ainsi que sur Leishmania major, qui provoque la leishmaniose cutanée. Les études biologiques seront systématiquement complétées par une évaluation d’activité sur Plasmodium. Outre la découverte de nouvelles molécules actives, ces travaux permettront de déterminer si le mécanisme d’action des endoperoxydes présente ou non des similitudes, selon qu’ils agissent sur des parasites pathogènes du genre Leishmania ou Plasmodium.
