Equipe 5 : Chimie Biologique

Synthèses de composés trifluorométhylés

Notre méthodologie repose sur l’utilisation d’un intermédiaire commun : les oxazolidines fluorométhylés chirales FOX. La mise en oeuvre d’une réaction de type Strecker permet d’introduire le groupement nitrile et offre une voie d’accès directe aux α-Tfm-aminoacides, α-Tfm-aminoalcools ou α-Tfm-diamines correspondants. Une addition de type Mannich donne accès à des dérivés β-Tfm-β-aminoacides, β-Tfm-β-aminocétones ou γ-Tfm-γ-aminoalcools. Le réactif de Reformatsky fournit l’α-Tfm-β-lactame, précurseur de β-Tfm-β-aminoacides. Enfin, les réactions d’allylation ou d’alcynylation des oxazolidines conduisent aux intermédiaires α-Tfm-amine homoallylique et α-Tfm-amine propargylique.

Les stéréosélectivités observées pour l’ensemble de ces réactions varient mais, dans la grande majorité des cas, les conformations induites par le groupement trifluorométhyle nous permettent de séparer facilement les diastéréoisomères et d’obtenir les composés α-trifluorométhylés énantiomériquement purs. Notre laboratoire a également développé une méthode originale pour la préparation d’α-Tfm-amines. Les additions de réactifs organométalliques de type Grignards ou lithiens sur une hydrazone dérivé du fluoral se sont avérées hautement stéréosélectives. Cette stéréosélectivité peut s’expliquer par la formation d’un intermédiaire à six centres impliquant une chélation de l’hydroxyle libre et de l’azote.

1. Highly Diastereoselective Synthesis of Enantiopure β-Trifluoromethyl β-Amino Alcohols from Chiral Trifluoromethyl Oxazolidines (Fox), Simon, J.; Chelain, E.; Brigaud, T. Org. Lett., 2012, 14 (2), 604–607.

2. Straightforward synthesis of enantiopure (R)- and (S)-trifluoroalaninol, Pytkowicz, J. ; Stephany, O. ; Marinkovic, S. ; Inagaki, S. ; Brigaud, T. Org. Biomol. Chem. 2010, 8, 4540-4542.

3. Concise synthesis of enantiopure α-trifluoromethyl alanines, diamines and amino alcohols via the Strecker-type reaction, Huguenot, F. ; Brigaud, T. J. Org. Chem. 2006, 71, 7075-7078.

4. Highly diastereoselective addition of organometallic reagents to a trifluoroacetaldehyde hydrazone derived from (R)-N-benzylphenylglycinol, Fries, S.; Pytkowicz, J.; Brigaud, T. Tetrahedron Lett. 2005, 45, 4761-4764.

5. Lewis acid activation of chiral 2-trifluoromethyl-1,3-oxazolidines. Application to the stereoselective synthesis of trifluoromethylated amines, α- and β-amino acids, Lebouvier, N. ; Laroche, C. ; Huguenot, F. ; Brigaud, T. Tetrahedron Lett. 2002, 43, 2827-2830

En collaboration avec l’équipe du professeur Charles Portella (Université de Reims Champagne Ardenne, UMR 6519), la réactivité nucléophile et électrophile des difluoroénoxysilanes a également été étudié en vu d’accéder à divers composés difluorés chiraux.

Les difluoroénoxysilanes obtenus à partir des acylsilanes et de CF3SiMe3 sont des réactifs nucléophiles. Leur réaction avec des imines et oxazolidines chirales conduit à des difluoro-β-aminocétones chirales.  Les difluoroénoxysilanes présentent également une réactivité électrophiles. Leur réaction avec des aminoalcools chiraux conduit à des oxazolidines difluorées chirales. Ces oxazolidines sont des synthons de choix pour accéder à des difluoroamines et difluoroaminoacides sous forme énantiopure.

L’action d’un tétrafluoroénoxysilane sur la méthylvinylcétone conduit par réaction d’annélation de Robinson à l’obtention de dérivés de trifluoromethyl-cyclohexanone, trifluoromethyl-cyclohexènone et trifluoromethyl-phénol.

1. Synthesis of trifluoromethyl cyclohexyl, cyclohexenyl and aryl compounds via stepwise Robinson annulation, Massicot, F.; Iriarte, A. M.; Brigaud, T.; Lebrun, A.; Portella, C. Org. Biomol. Chem. 2011, 2, 600-603.

2. Umpolung Reactivity of Difluoroenol Silyl Ethers with Amines and Amino Alcohols. Application to the Synthesis of Enantiopure α-Difluoromethyl Amines and Amino Acids, Huguenot, F. ; Billac, A. ; Brigaud, T. ; Portella, C. J. Org. Chem. 2008, 73, 2564-2569.

3. Mild Synthesis of β-Amino-α,α-difluoro Ketones from Acylsilanes and Trifluoromethyltrimethylsilane in a One-Pot Imino Aldol Reaction, Jonet, S. ; Cherouvrier, F. ; Brigaud, T. ; Portella, C. Eur. J. Org. Chem. 2005, 20, 4304-4312.