Parmi les stratégies promédicament pour la découverte de thérapies nucléosidiques, celle « ProTide » initiée par Chris McGuigan est particulièrement puissante et a conduit à la découverte de deux composés approuvés par la FDA (Sofosbuvir et Tenofovir alafénamide). Dans cette technologie ProTide, le groupe phosphate est masqué par un ester d’acides aminés et un motif arylique (phosphoramidate) favorisant les passages membranaires, la lipophilie pouvant être modulée. In vivo, ces promédicaments sont métabolisés pour libérer le monophosphate de nucléoside par un mécanisme impliquant l’action d’une estérase et d’une enzyme de type phosphoramidase.

Deux composés présentent des inhibitions prolifératives cellulaires intéressantes (IC₅₀ = 2,5–12,1 μM) sur deux lignées cellulaires (pancréas et poumon). De plus, concernant l’activité antivirale, un autre phosphoramidate portant un autre groupe de masquage aryle a présenté un IC50 de 5 μM sur l’orthonairovirus de la fièvre hémorragique criméenne-congolaise. Dans les deux cas, le SRO-91 libre n’a présenté aucune activité sur ces lignées cellulaires.

Synthesis, antiviral and antitumor activities investigations of a series of Ribavirin C-nucleoside analogue prodrugs, Sabat, N.; Ouarti, A.; Migianu-Griffoni, E.; Lecouvey, M.; Ferraris, O.; Gallier, F.; Peyrefitte, C.; Lubin-Germain, N.; Uziel, J. Bioorganic Chemistry, 2022, 122, 105723.

Cette approche consiste à adresser les nucléosides vers des cellules cibkles, en l’occurrence les cellules du foie. Nous visons là des activités anti-VHC (virus hépatite C) et également des activités antitumorales (hépatocarcinome). Nous avons donc conjugué nos nucléosides à des galactosides, reconnus sélectivement par le récepteur des asialoglycoprotéines ASGP-R. Ce dernier est présent sélectivement sur les hépatocytes, et surexprimé sur les cellules cancéreuses. Cette stratégie est développée pour la délivrance de siARN comme le givosiran. Ces structures n’ont pas montré d’activité biologique particulière, ni de cytotoxicité.

1- Anti-HCV and Zika activities of ribavirin C-nucleosides analogues, Gonzalez, S.; Brzuska, G.;Ouarti, A.; Gallier, F.; Solarte, C.; Ferry, A.; Uziel, J.; Krol, E.; Lubin-Germain, N. Bioorg. Med. Chem, 2022, 68, 116858.

2- Thèse de Monsieur AbdelHakim Ouarti 2022, CY Cergy Paris Université, ED SI n°417

Nous avons postulé que des peptides membranotropes pourraient favoriser la pénétration cellulaire. Nous avons choisi d’utiliser le peptide TAT issu du virus VIH et un peptide fusion du VHC (virus hépatite C), deux peptides présentant des propriétés membranotropes. L’hypothèse est leur interaction avec les membranes des hépatocytes (ou cellules modèles) pourrait favoriser la pénétration du nucléoside, éventuellement par endocytose. Ces conjugués ont été synthétisés sur phase supportée automatisée. Ils présentent une cytotoxicité forte de l’ordre 0,9mM.

Anti-HCV and Zika activities of ribavirin C-nucleosides analogues, Gonzalez, S.; Brzuska, G.;Ouarti, A.; Gallier, F.; Solarte, C.; Ferry, A.; Uziel, J.; Krol, E.; Lubin-Germain, N. Bioorg. Med. Chem, 2022, 68, 116858.