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Accueil > Équipes de recherche > Pharmacognosie - Chimie des Substances Naturelles > Thème III : Synthèse totale de substances naturelles et méthodologie de synthèse organique

Thème III : Synthèse totale de substances naturelles et méthodologie de synthèse organique

 A- Chimie biomimétique : Synthèses totales et outils chimiques

  1- Stratégie biomimétique en synthèse totale de substances naturelles

Les stratégies biomimétiques occupent maintenant une part importante de nos activités de synthèse organique. Une réflexion systématique sur les voies de biosynthèses de molécules complexes, essentiellement choisies dans la classe des alcaloïdes au cours du dernier contrat, a conduit à un ensemble de résultats de premier plan.

- « Chimie des mélanges complexes ». Dans une démarche originale que nous sommes probablement les seuls à exploiter à l’heure actuelle et que nous dénommons « chimie des mélanges complexes » nous montrons qu’à partir de précurseurs très simples et très réactifs simplement mis en réaction les uns avec les autres des substances naturelles peuvent se former spontanément sans aucune assistance enzymatique. Dans cette démarche, l’écueil de rendements modestes à faibles nous apparait clairement contrebalancé par l’isolement de squelettes originaux nouveaux « de type substances naturelles » valorisables pour des criblages biologiques et dont le mécanisme de formation est souvent informatif sur les voies de biosynthèse des familles de molécules en question.

Ainsi, nous avions précédemment montré « l’auto-assemblage » moléculaire de la nitraramine, point de départ de cette thématique qui s’est concrétisée au cours du dernier contrat par la synthèse totale de deux molécules supplémentaires (tangutorine – 3 étapes ; nitrarine – 1 étape, schéma 12).

Schéma 12 – « Chimie des mélanges complexes » : synthèse totale finalisée.

- Synthèses multi-étape à étape-clé biomimétique

La démarche intellectuelle de s’inspirer des voies de biosynthèse pour la synthèse totale permet d’autre part de concevoir des étapes-clés (permettant souvent un gain très important de complexité) et est appliquée aussi à de la synthèse multi-étape de molécules complexes. Plusieurs structures sont actuellement particulièrement étudiées au laboratoire (schéma 13) : la lodopyridone (un alcaloïde peptidique original), la bipléiophylline (un alcaloïde indolomonoterpénique parmi les plus complexes qu’il soit possible de rencontrer dans la nature), l’haliclonine K (un hybride peptide/terpène unique), l’ovafolinine A (un lignane de structure totalement originale).

Schéma 13 – Cibles actuellement étudiées par stratégie biomimétique multi-étape.

- Réactions modèles et hémisynthèses biomimétiques pour la compréhension de la biosynthèse de substances
naturelles complexes

  • Réactions modèles. C’est particulièrement autour des alcaloïdes polycycliques dits « de la famille des manzamines » que nous avons focalisés nos efforts dans cette thématique dans une collaboration initiée en 2008 avec Christian Marazano (ICSN, Gif-sur-Yvette) puis avec Bernard Delpech. Des alcaloïdes d’une incroyable complexité ont été choisis et le cœur polycyclique central de la manadomanzamine A a pu être synthétisé en accord avec nos hypothèses de biogenèse. La même démarche est actuellement appliquée à la compréhension de la biosynthèse de l’haliclonine A. Par ailleurs, une étude approfondie des polarités et de la réactivité d’unités réactives en C5 (types aminopentadiènals et glutaconaldéhydes) a été menée permettant d’avoir une vue d’ensemble de « la boite à outils » des unités impliquées dans la formation des alcaloïdes fascinants apparentés à la manzamine (Schéma 14). Parallèlement à ces travaux, des réactions-clés ont également été mimées dans la chimie des pyridiniums et à partir d’équivalent stable de la pellétiérine pour l’accès potentiel aux alcaloïdes de lycopodes qui nous intéressent particulièrement à l’heure actuelle (voir notre thème I chapitre A).
Schéma 14 – Modèles biomimétiques pour la compréhension de voies de biosynthèse de substances naturelles de structures complexes.
  • Hémisynthèses biomimétiques. La première hémisynthèse biomimétique de la goniomitine, un alcaloïde indolomonoterpénique de squelette original, a été mise au point à partir de la vincadifformine, alcaloïde de squelette Aspidosperma (9 étapes, rendement 11 %, schéma 15). Disposant de la vincadifformine dans les deux séries optiques, nous avons pu synthétiser les deux énantiomères de la goniomitine (l’un naturel et l’autre pas). Ces deux composés ainsi que sept analogues de même squelette ont été évalués sous l’angle de la cytotoxicité : la (+)- goniomitine (non naturelle) présente la meilleure activité (modeste cependant). La stratégie d’hémisynthèse biomimétique sera poursuivie par exemple dans le but de corréler la parenté biosynthétique d’alcaloïdes de lycopodes (notamment Lycopodium cernuum L. collecté en Côte d’Ivoire) souvent intéressants pour leurs propriétés sur le SNC.
Schéma 15 – Hémisynthèse biomimétique de la goniomitine.

 2- Synthèse de porphyrines chirales et applications en oxydation biomimétique et en chimie médicinale

Du fait de l’accueil au sein de nos locaux de la start-up Alpha-Chimica, spécialisée dans les oxydations biomimétiques de principes actifs, nous avons collaboré dans le cadre d’une bourse CIFRE sur le développement de nouveaux catalyseurs chiraux biomimétiques. Même si les résultats en termes d’oxydation n’étaient pas à la hauteur de nos espérances, nous avons pu malgré tout développer des voies d’accès efficaces au diarylporphyrines, synthétiser de nouvelles porphyrines chirales N-meso-substituées, ainsi que pu mettre en évidence pour la première fois l’activité antiparasitaire de dérivés ou intermédiaires de porphyrines (dont une activité antipaludique d’une porphyrine de l’ordre du nanomolaire) (schéma 16).

Schéma 16 – Synthèse de porphyrines chirales pour des applications en oxydations biomimétiques

 B- Synthèse multi-étape de molécules complexes : macrolides polyacétiques d’origine marine

Synthèse Totale des amphidinolides C et F. Le laboratoire étant reconnu dans la synthèse d’acétogénines d’Annonaceae, produits naturels à un ou plusieurs motifs THF, nous avons exploité ces connaissances à la synthèse des amphidinolides, produits d’origine marine à l’activité cytotoxique puissante, dont certains membres contiennent les mêmes types de motifs. Après s’être intéressés à l’amphidinolide N (2004-2007), l’arrivée d’un nouveau CR en 2009 a réactivé cette thématique et la synthèse des amphidinolides C et F est à l’étude actuellement au laboratoire. Une stratégie convergente à 3 fragments a été imaginée, ce qui se traduit aujourd’hui par des travaux avancés (1 publication parue et 1 en préparation) et un financement obtenu en 2011 du projet AMPHICTOT par l’ANR.

Schéma 17 – Synthèse totale des amphidinolides C et F.

 C- Nouvelles méthodologies pour la synthèse organique

Au cours de nos travaux de synthèse totale, nous choisissons des voies de synthèse qui nécessitent en général de mettre au point de nouvelles réactions ou de nouveaux réactifs ou de nouvelles conditions opératoires. Ces études nous ont conduits à de nombreux résultats en méthodologie de synthèse, à la fois dans le domaine de la synthèse asymétrique, et en chimie organométallique. Dans ce dernier cas, un aspect est particulièrement développé : l’emploi de catalyseurs ne présentant pas d’impacts limitatifs au niveau environnemental pour développer une « chimie verte ». Ainsi, des tétrahydrofuranes 2,5-disubstitués de configuration cis ont été efficacement préparés en mettant en jeu une catalyse par des sels d’or (1 publication), et des 1,4,8- triazaphénanthrènes dissymétriques ont été préparés grâce à une étape de cyclisation régiosélective catalysée par des sels de cuivre (I).