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Maladies infectieuses

 Chimiothérapie antiparasitaire

L’équipe "Chimiothérapie antiparasitaire" (PARACHEM) recherche de nouveaux traitements antiparasitaires, plus spécifiques et moins toxiques que les médicaments actuels, principalement dans le domaine de la leishmaniose. Les leishmanioses forment un complexe de maladies parasitaires provoquées par des protozoaires intracellulaires du genre Leishmania transmis par un insecte vecteur, le phlébotome, et affectant l’homme et les animaux. La chimiothérapie anti-leishmanienne est onéreuse, non spécifique, toxique et la chimiorésistance est habituelle ou à risque. De nouveaux traitements sont nécessaires sur la base d’une chimiothérapie rationnelle.
Une première approche consiste à identifier et valoriser des cibles thérapeutiques afin de sélectionner des candidats médicaments.
Une seconde approche utilise le fait que Leishmania se développe en détournant le trafic intracellulaire des cellules hôtes pour l’établissement de la vacuole parasitophore dans laquelle il prolifère.
Une autre approche vise à développer de nouvelles têtes de séries chimiques d’origine naturelle ou de synthèse par criblage en utilisant des modèles parasitaires in vitro et in vivo.
Les mécanismes d’action des substances d’intérêt sont ensuite élucidés ainsi que leur capacité de chimiorésistance et les mécanismes associés. Enfin, l’équipe est engagée dans des approches collaboratives qui visent à améliorer la biodistribution des antiparasitaires.
Par ailleurs, en raison du réchauffement climatique, PARACHEM s’intéresse aussi aux amibes libres, autres protozoaires pathogènes pour l’homme et présents dans les eaux environnementales et de consommation humaine. En parallèle d’études de surveillance de ces pathogènes, PARACHEM a pour objectif de rationaliser la chimiothérapie antiamibienne.

L’équipe Chimie des Substances Naturelles met à profit son savoir-faire dans la synthèse d’endopéroxydes, via des réactions d’expansion cyclique et l’utilisation d’espèces chimiques réactives appelées peroxycarbenium. De plus, l’équipe a développé une méthode de criblage basée sur la spectrométrie de masse pour détecter des substances à activités antiplasmodiales dans les extraits. Par ailleurs, les substances naturelles isolées à partir des différentes sources accessibles dans l’équipe (plantes, invertébrés marins, micro-organismes, insectes, macromycètes) sont régulièrement évaluées sur des parasites (P. falciparum, L. infantum, T. brucei).

 Chimiothérapie antibactérienne et antivirale

L’équipe FLUOPEPIT développe un programme de recherche visant à cibler les carbapénémases pour lutter contre les bactéries à Gram négatif résistantes aux antibiotiques. La multirésistante (MDR) des agents pathogènes gram-négatifs, en particulier les entérobactéries, émerge dans le monde entier et est un problème de santé publique à l’échelle mondiale. Cela est particulièrement inquiétant compte tenu de la pénurie actuelle de nouveaux composés actifs contre MDR gram-négatifs. Les β-lactames sont parmi les antibiotiques les plus fréquemment prescrits pour traiter les infections bactériennes. Toutefois, leur utilité est menacée par la prolifération mondiale des β-lactamases qui ont une large capacité hydrolytique, en particulier dans les MDR bactéries gram-négatives.
L’objectif est de concevoir et synthétiser des inhibiteurs fluorés de carbapénémases de structure β-lactame. Les groupes fluorés encombrants et hydrophobes, peuvent apporter à la molécule une meilleure biodisponibilité. Le fluor est particulièrement important pour faciliter la pénétration cellulaire en vue de l’inhibition des lactamases. D’autre part, le caractère très électronégatif des groupes fluorés peut modifier notablement les propriétés des fonctions essentielles (carboxyle, amide). De plus la présence du fluor sert à la fois à améliorer le profil pharmacologique des molécules, mais aussi de sonde. En effet, le laboratoire développe des études d’interaction enzyme/ligand par RMN 19F.

L’équipe Chimie des Substances Naturelles s’intéresse également aux chimiothérapies antibactériennes, et plus particulièrement celles associées aux β-lactamines, en raison de leur prévalence allergique. L’équipe s’attache à identifier et à concevoir des peptides biomimétiques immunogènes pour le développement de nouveaux outils de diagnostic précoce de l’allergie médicamenteuse en ciblant les lymphocytes T mémoires. Par ailleurs, l’équipe explore également des écosystèmes peu étudiés pour isoler des micro-organismes et étudier leur production en métabolites antibactériens.

L’équipe Chimie Biologique s’intéresse à la chimiothérapie anti-infectieuse en développant des peptides et des C-nucléosides non naturels.
Dans le contexte actuel faisant apparaitre un besoin grandissant d’antiviraux, l’équipe développe des structures C-nucléosidiques à large spectre. La présence d’un lien carboné en position pseudo-anomère permet une stabilité accrue et ouvre des perspectives en termes de biodisponibilité et d’activité comme cela est démontré pour le Remdesivir. En complément d’une approche de pharmacomodulation, l’équipe développe des prodrogues et de la vectorisation utilisant des structures moléculaires virales. Ainsi, nous nous intéressons aux peptides de fusion du virus de l’hépatite C en étudiant les propriétés membranotropiques au regard de modifications de séquence apportées et de la capacité des peptides à se structurer au contact de membranes.
Par ailleurs l’équipe développe des peptides antimicrobiens fluorés de type peptaibols et peptides riches en polyprolines. Les groupements fluorés permettent de contrôler à la fois la conformation et l’hydrophobie des peptides antimicrobiens. Les groupements fluorés sont aussi utilisés comme sonde pour l’étude de l’interaction des peptides avec les membranes par RMN du 19F.