Partenaires

Présentation du CNRS Présentation de l′Université Faculté de Pharmacie


Rechercher

Sur ce site


Accueil > Équipes de recherche > Conception et Synthèse de Molécules d’Intérêt Thérapeutique - CoSMIT > Le projet « synthèse d’anticancéreux à effets secondaires amoindris » récompensé au 11e prix de la valorisation de l’Université Paris-Sud

Le projet « synthèse d’anticancéreux à effets secondaires amoindris » récompensé au 11e prix de la valorisation de l’Université Paris-Sud

Ce projet fait partie intégrante du contrat de labellisation conclu cet été et pour 5 ans entre le Laboratoire de Chimie Thérapeutique de la Faculté de Pharmacie de l’Université Paris-Sud et la Ligue contre le Cancer.

La combrétastatine A-4 (CA-4), molécule d’origine naturelle, est aujourd’hui l’agent antivasculaire le plus prometteur qui détruit sélectivement les vaisseaux irriguant les tumeurs, induisant ainsi une importante nécrose intra-tumorale. Elle est actuellement indiquée aux USA, sous forme de prodrogue hydrosoluble dans le traitement des cancers thyroïdiens et ovariens. Bien qu’efficace en thérapie, la CA-4 est grevée de plusieurs handicaps :
- sa structure chimique de type Z-stilbène la rend peu stable ; elle s’isomérise facilement en stéréoisomère E inactif biologiquement, ce qui complique sa fabrication, son stockage et son administration aux patients,
- elle est très peu soluble dans l’eau et doit donc être administrée en clinique sous forme de prodrogue hydrosoluble,
- elle est à l’origine de nombreux effets indésirables neuro- et cardiotoxiques contre-indiquant son administration chez des patients atteints d’hypertension artérielle ou de troubles cardiaques (infarctus, arythmies, etc…).

Le Laboratoire a identifié deux molécules de structure chimique très simple, l’isoCA-4 [1] qui est un isomère stable de la molécule naturelle et l’isoérianine [2] qui présentent les mêmes propriétés biologiques que celles de la CA-4 sans risque d’isomérisation. Nous avons démontré chez la souris sur un modèle de xénogreffe de cellules humaines cancéreuses de colon, que ces deux composés détruisent sélectivement la néo-vascularisation tumorale, ce qui entraîne une asphyxie massive des cellules cancéreuses et in fine une importante nécrose tumorale.

Très récemment, nos derniers résultats ont montré tout l’intérêt d’optimiser la structure chimique de l’isoCA-4 en remplaçant l’un de ses noyaux aromatiques (le cycle 3,4,5-triméthoxyphényle ou cycle A) suspecté d’être responsable des effets cardiotoxiques, par un noyau hétérocyclique convenablement choisi. Cette modification va à l’encontre des données publiées dans la littérature concernant l’absolue présence du cycle A pour conserver une activité antitumorale. Les premiers résultats biologiques, brisant ce dogme, sont extrêmement encourageants et ont justifié un récent dépôt de brevet [3] puisque deux molécules montrent des propriétés in vitro exceptionnelles plus puissantes que celles obtenues avec la CA-4, l’isoCA-4 et l’isoérianine. Ces résultats préliminaires [4] nous engagent maintenant dans une stratégie « hit to lead » en s’assurant de l’innocuité de ces molécules de troisième génération vis-à-vis des canaux calciques des cellules cardiaques pour espérer de moindres effets secondaires au niveau du muscle cardiaque.

Cette nouvelle démarche nous impose désormais :
- De trouver un financement de thèse ou de stage post-doctoral (Ecole doctorale 425, Innovation thérapeutique : du fondamentale à l’appliqué, Ligue contre le Cancer, Association pour la Recherche sur le Cancer ARC,…) pour trouver la ou les molécule(s) tête de série au travers de relation structure-activité,
- De rechercher des partenaires et des moyens qui nous permettront de confirmer les premiers résultats in vitro au travers d’études in vivo qui démontreront le caractère antivasculaire des meilleurs composés sur des modèles animaux de xénogreffes de lignées cancéreuses humaines.

L’étude de cardiotoxicité devra par ailleurs être effectuée in vitro et in vivo pour valider notre hypothèse initiale de moindre cardiotoxicité en l’absence de cycle A suspecté par la communauté scientifique d’être à l’origine d’effets indésirables importants voire mortels.

Par ailleurs, de telles molécules extrêmement cytotoxiques (désormais de l’ordre du picomolaire) vis-à-vis de lignées cancéreuses humaines intéressent plusieurs sociétés de biotechnologie (dont certaines déjà en contact avec France Innovation Scientifique et Transfert (FIST) et notre laboratoire) en vue d’un ciblage actif des molécules vers la tumeur, dont le rationnel reste confidentiel.


[1(a) Brevet-CNRS-UPS, FR 0754280, 4 avril 2007 ; étendu à l’international PCT N° EP2008/054118 du 4 avril 2008 (WO 2008122620). (b) J. Med. Chem. 2009, 52, 4538-4542. (c) ChemMedChem. 2009, 4, 1912-1924.

[2(a) Brevet-CNRS-UPS N° FR 08/53694 ; déposé le 4 juin 2008 (WO 2009/147217 A1). (b) ChemMedChem. 2011, 6, 488-497.

[3Brevet Français 1453142, 09 Avril 2014.

[4Les structures chimiques ne sont pas dévoilées pour des raisons de confidentialité.